San Francisco Acatepec proviene del gran señorío cholulteca; cuando la tropa de Hernán Cortés llegó a esa tierra, la región estaba habitada por grupos étnicos diferentes.
Una vez consumada la Conquista, los habitantes de Cholula fueron entregados en encomienda, pero debido a los constantes abusos por los españoles, en 1531 los cholultecas quedaron como tributarios directos de la Corona española.
Así, establecieron el convento franciscano con advocación a San Diego Alcalá, ubicado en la parte sur del señorío de lo que hoy es San Andrés Cholula, y en la parte norte, el convento de San Gabriel (lo actualmente es San Pedro Cholula).
En 1537 se dividió el señorío: San Pedro Cholula recibió el título de Ciudad y República de Indios y San Andrés Cholula: cabecera independiente.