El Museo Amparo fue el resultado de un proyecto cultural de la Fundación Amparo. Esta surgió en 1979 gracias a la iniciativa de Manuel Espinosa Yglesias, quien la creó en recuerdo de su esposa Amparo Rugarcía de Espinosa Yglesias.
Se trata de una fundación de carácter filantrópico, cuyo objetivo es fomentar la cultura y la educación a través acciones sociales. Una de las labores de la organización es apoyar la conservación y restauración del patrimonio arquitectónico mexicano, sobre todo tras catástrofes naturales.
También desarrollan programas formativos dirigidos a la población de zonas marginales, entendiendo que las artes visuales son un vehículo hacia el desarrollo cultural de la región. Fue en 1991 cuando se fundó el Museo Amparo por Manuel Espinosa Yglesias y su hija, Ángeles Espinosa Yglesias Rugarcía.
Se ubicó en el centro histórico de la ciudad de Puebla, el antiguo Hospital de San Juan de Letrán, un edificio virreinal de 1538. El edificio fue rehabilitado por el arquitecto Pedro Ramírez Vázquez para poder cumplir la función museística.
En 2010, con motivo de su vigésimo aniversario, se encargó a TEN Arquitectos -con Enrique Norten a la cabeza- un proyecto de intervención y modernización de las instalaciones de tres años de duración.
Incluía nuevas salas de exhibición para exposiciones temporales, mejora de los sistemas de conservación, mejor aprovechamiento de la luz natural y eficiencia energética, mejora de biblioteca, vestíbulo y otros espacios de servicio, y ampliación de áreas destinadas a actividades educativas.